Il premio Nobel per la medicina o la fisiologia 2019 è stato assegnato congiuntamente a William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza “per le loro scoperte su come le cellule percepiscono e si adattano alla disponibilità di ossigeno”.

Sir Peter J. Ratcliffe è nato nel 1954 a Lancashire, nel Regno Unito. Ha studiato medicina all’Università di Cambridge a al St Bartholomew’s Hospital di Londra. Ha iniziato la sua carriera di ricercatore all’Università di Oxford nel 1978 studiando l’ossigenazione renale. Ma è a partire dal 1989 presso il Wellcome Trust che i suoi studi si sono focalizzati sui meccanismi cellulari di rilevazione dell’ossigeno e in particolare sul ruolo dell’eritropoietina. Dopo aver lavorato per diversi istituti di ricerca britannici, dal 2016 è diventato direttore della ricerca clinica presso il Francis Crick Institute.
 

Gregg Semenza è nato nel 1956 a New York, negli Stati Uniti. Ha studiato medicina alla Harvard University e all’Università della Pennsulvania, conseguendo il PhD nel 1984. Attualmente è professore della Johns Hopkins University di Baltimore, nel Maryland.
 
William Kaelin, Jr. è nato a New York nel 1957. Si è laureato alla Duke University nel 1982, dedicandosi poi all’oncologia presso la Johns Hopkins e il Dana-Faber Cancer Institute di Boston. Attualmente è professore alla Harvard University e al Dana-Faber Cancer Institute.

© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

L’ossigeno è fondamentale per la vita. Se non fosse stato ampiamente disponibile nell’atmosfera terrestre, non sarebbe stata possibile l’evoluzione delle grandissima parte degli animali. Questo perché le cellule hanno bisogno di ossigeno per sfruttare l’energia contenuta negli alimenti, grazie all’azione di appositi organelli, i mitocondri. Ma questo è solo un piccolo pezzo di un complesso macchinario biologico che permette a tutti i tessuti del corpo di usufruire dell’ossigeno che respiriamo e di far fronte anche alla sua scarsità. Si tratta di adattamenti fisiologici di base, come l’aumento del ritmo respiratorio mentre facciamo uno sforzo, o molto più sottili, come la formazione dei vasi sanguigni e della placenta.
 
L’importanza di comprendere questi meccanismi anche per la salute umana è stata sottolineata più volte nel corso dei decenni dal Karolinska Institutet, che ha attribuito il premio Nobel nel 1931 a Otto Warburg per aver scoperto le basi della respirazione cellulare e nel 1938 a Corneille Heymans per aver scoperto i recettori situati nella carotidi che regolano il ritmo della respirazione in funzione della disponibilità di ossigeno. In questo lungo filone di ricerca s’inseriscono i premi Nobel di quest’anno.
 
A partire dalla fine degli anni ottanta, Gregg Semenza ha avuto un ruolo di pioniere negli studi su un meccanismo fondamentale di adattamento alla mancanza di ossigeno basato sull’aumento dei livelli di eritropoietina (EPO): questo ormone innesca un incremento dei livelli di globuli rossi, le cellule del sangue addette al trasporto dell’ossigeno. Studiando i topi, Semenza ha scoperto in particolare che la regolazione del gene che codifica per l’EPO si deve a specifici tratti di DNA vicini a questo gene.
 
A quel punto si doveva capire dove venisse percepita dall’organismo la mancanza di ossigeno che controlla la regolazione del gene per l’EPO. Il gruppo di Semenza e quello di Peter Ratcliffe hanno scoperto contemporaneamente che questo avviene in tutti i tessuti, non solo nei reni, dove è normalmente prodotto l’ormone EPO.
 
Per approfondire la questione, Semenza ha cercato di scovare i meccanismi molecolari che mediano la risposta alla mancanza di ossigeno in cellule di fegato in coltura. Nel 1991 ha così scoperto ha un complesso proteico che si lega, con un meccanismo che dipende dall’ossigeno, ai tratti di DNA precedentemente identificati: il complesso proteico è stato chiamato fattore indotto dall’ipossia (hypoxia-inducible factor, HIF).

Nel 1995, Semenza ha pubblicato diversi risultati chiave, compresa l’identificazione dei geni che codificano per HIF e di due proteine contenute in HIF in grado di legarsi al DNA, i cosiddetti fattori di trascrizione, denominati HIF-1α e ARNT. Un meccanismo fondamentale per il metabolismo prevede che i livelli di HIF-1α nelle cellule si abbassino quando il livello di ossigeno è alto, e viceversa aumentino quando l’ossigeno scarseggia.

Quando i livelli di ossigeno sono bassi (ipossia), la proteina HIF-1α è protetta dalla degradazione e si accumula nel nucleo, dove si associa all’ARNT e si lega a specifiche sequenze di DNA (HRE) nei geni regolati dall’ipossia (1). Ai normali livelli di ossigeno, HIF-1α viene rapidamente degradata dal proteasoma (2). L’ossigeno regola il processo di degradazione aggiungendo gruppi ossidrilici (OH) all’HIF-1α (3). La proteina VHL può quindi riconoscere e formare un complesso con HIF-1α che porta alla sua degradazione in modo dipendente dall’ossigeno (4). (© The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén)

Un impulso inatteso alle ricerche sugli adattamenti fisiologici alla mancanza di ossigeno è arrivato dagli studi nel campo dell’oncologia effettuati dal terzo premiato di quest’anno, William Kaelin, Jr. Fin dal 1992, Kaelin si è dedicato a una sindrome ereditaria: la malattia di Von Hippel-Lindau (VHL), caratterizzata da una predisposzione a diversi tipi di cancro. Kaelin ha scoperto che questa predisposizione dipende da un gene, chiamato anch’esso VHL, che codifica per una proteina che protegge dal cancro. È per questo che se il gene è mutato in una famiglia, si evidenzia un alto tasso di tumori. Non solo: Kaelin ha scoperto anche che in cellule tumorali con un gene VHL non funzionante, i geni regolati dalla mancanza di ossigeno erano espressi in modo superiore alla norma.
 
Tutti questi risultati hanno poi trovato un quadro coerente con una scoperta di Ratcliffe: VHL ha un’importante interazione con la proteina HIF-1α e con i meccanismi che la degradano quando i livelli di ossigeno sono normali.
 
Nel 2001, infine, i gruppi di Ratcliffe e quello di Kaelin hanno scoperto le modifiche chimiche che avvengono in posizioni specifiche della struttura di HIF-1α che spiegano in che modo questa proteina viene rapidamente degradata grazie a enzimi sensibili all’ossigeno, chiamati prolil idrossilasi.
 
Tutte le scoperte dei tre premiati di quest’anno costituiscono le basi di molte delle conoscenze sul ruolo dell’ossigeno e sugli adattamenti fisiologici alla sua mancanza. Conoscenze che potrebbero avere importanti ricadute in futuro anche per lo sviluppo di nuovi farmaci e terapie in grado di influenzare questo complesso macchinario biologico.

 

Fonte: https://www.lescienze.it

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